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病例剖析:x连锁低磷血症的新疗法

匹兹堡大学医学中心 2019-07-11
希望这种疗法能够减少疾病长期并发症,提高患者生活质量

图1:病人部分下肢x光图像。图像显示双侧全膝关节成形术伴弥漫性骨质疏松和双侧股骨弯曲。

 

案例演示

患者,女,60岁,诊断为X连锁低磷血症(X-linked hypophosphatemia,XLH),该患者目前已经出现各种进行性骨代谢并发症,包括下肢弓状畸形、低磷血症、伴肾结石的高尿磷症和三级甲状旁腺功能亢进,现于UPMC骨科接受治疗。

 

患者在4岁时被误诊为抗维生素D佝偻病,当时主要表现为双腿弯曲。10岁开始应用麦角钙化醇进行治疗,18岁时麦角钙化醇剂量逐渐增加到20万 IU /d。患者在治疗期间,低磷血症并未被纠正。

 

被确诊为X连锁低磷血症后,该患者便开始服用磷和骨化三醇补充剂,血清磷也逐渐接近正常范围下限。然而,随着时间的推移,她出现了三级甲状旁腺功能亢进(见表1)和肾结石,需要行双侧肾结石碎石术。尽管已停用骨化三醇并开始使用西那卡塞进行治疗,患者仍无法避免行甲状旁腺次全切除术(PTX)。她的甲状旁腺激素在术后逐渐恢复正常,但随着时间的推移又开始上升(表1)。

 

由于出现渐进性、衰弱性膝关节疼痛,患者最终在40多岁时,接受了双侧膝关节置换(图1)。此外她还出现了骨密度下降和身高下降,但没有发生脆性骨折。她从10岁开始听力逐渐丧失,并反复出现牙周脓肿。

 

 

值得关注的是,患者成年后在许多医疗中心均接受了评估和随访。并在2010年进行了基因检测,未发现PHEX基因突变,但患者的FGF23高达659 pg/mL(参考范围:10-50 pg/mL)。而且她的一个兄弟有轻微的下肢弯曲畸形,这个兄弟的两个孩子有复发性龋齿。

 

体检时,她身材矮小(143厘米),股骨明显弯曲畸形,上段明显短于下段,面部不对称,口腔内有多个填充物和融合的植入物,中至重度脊柱侧凸伴腰椎前凸消失。

 

2018年9月,她停止服用磷和骨化三醇补充剂以及西那卡塞,为服用伯罗沙单抗/KRN23 (Crysvita)做准备,这是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)首个批准用于治疗X连锁低磷血症的药物。在应用上述补充剂及伯罗沙单抗之前,她的血清磷水平为1.7mmol/L。2018年9月24日,她首次接受每月注射50mg(1mg/Kg)伯罗沙单抗。之后,她的血清磷逐渐增加,一直保持在2.2~2.7mmol/L范围内(表1),而且生活质量有了显著的提高。

 

案例讨论

X-连锁低磷血症(XLH)(也称为X-连锁低磷血症佝偻病)约占家族性低磷酸盐血症的80%。1937年,奥尔布莱特(Albright)、巴特勒(Butler)和布隆伯格(Bloomberg)首次将这种疾病描述为维生素D抵抗型佝偻病,其维生素D的需求量超过了防治佝偻病的常用有效量。随后,许多研究表明XLH的特点是肾转运磷酸盐受损,近端肾小管对磷酸盐的重吸收不足,导致尿液中磷酸盐排泄增加。XLH的患病率约为2万分之一,未发现性别差异。

 

1995年,研究者在染色体Xp22上发现了XLH的致病基因,并将其命名为PHEX(染色体上的磷酸调节内肽酶)。该基因编码细胞表面结合的蛋白质裂解酶。在骨骼和牙齿中表达丰富,其功能突变会导致成纤维细胞生长因子-23(一种主要在骨骼中产生的激素)增加。血浆中高游离的FGF23通过降低近端肾小管细胞顶膜的磷转运蛋白NaPi-IIa和NaPi-IIc,减少磷的重吸收,从而导致低磷血症和高尿磷症。高FGF23还会抑制1α-羟化酶,导致1,25维生素D水平的下降。

 

表1:不同时间段患者数据及相应治疗

 

低血磷通常在出生时就已存在,但很少被发现。因此,个体可能到体重增加的年龄才会出现相关表现,此时异常矿化(佝偻病)会导致腿部弯曲畸形,逐渐偏离正常的生长轨迹。渐进性肢端病、颅缝早闭、骨痛、功能不全性骨折和牙周脓肿也是最常见的临床表现,尤其在成人中。因此最好在并发症出现前,就对患者的兄弟姐妹进行筛查以诊断该病。用于诊断的实验室指标有:低血清磷和高尿磷,高FGF23,正常血清钙、25-羟基维生素D和甲状旁腺激素水平,高碱性磷酸酶水平;由于血清磷酸盐低,1,25-羟基维生素D的浓度可能正常。此外,可以通过测定PHEX突变的基因来确诊。然而,并不是所有的患者都能检测出PHEX基因突变。2010年该患者的基因检测就是阴性。

 

从最初诊断到发育完全,大多数XLH儿童都会接受口服磷补充剂和1,25维生素D的治疗。婴儿期尽早干预可改善患者的预后,但不能完全使骨骼发育正常或完全纠正代谢异常,其治疗反应通常是变化的。

 

成人骨软化症和自发性功能不全骨折时应启动治疗,骨化三醇和磷酸盐补充剂可减少骨痛,增加血清磷,减少骨软化症。儿童和成人标准治疗的长期并发症包括肾钙质沉着和继发性甲状旁腺功能亢进的高尿磷症。为了避免并发症,在应用骨化三醇和磷治疗期间需要频繁监测,随时进行剂量调整。

 

2018年4月,FDA批准了一项针对XLH患者的转型疗法,Burosumab/KRN23 (Crysvita),一种抗FGF23的人单克隆抗体,这是第一种针对X连锁低磷血症机制的疗法。针对成人的研究表明,在16个月内,每4周皮下注射一次KRN23可将94%的受试者血清磷水平提高到正常范围低限,并使所有受试者的1,25-2D水平增加。在针对儿童的研究中,每2周注射1次可使血清磷水平持续升高到正常或接近正常水平。此外,研究显示该疗法也可以改善骨折和假性骨折的愈合以及骨软化,生活质量也得到了明显提高。目前的推荐剂量是儿童和青少年每14天服用0.8mg/Kg,成人每28天服用1mg/Kg。儿童和成人的最大剂量为90mg。所有磷和1,25-维生素D补充剂必须在开始服用伯罗沙单抗前1周停用,并在治疗期间密切监测血清磷水平。

 

结论

 

该患者最近开始使用Burosumab/KRN23 (Crysvita)进行治疗,作为FDA新批准的抗FGF23的人单克隆抗体,该疗法能够使患者在不补充骨化三醇和磷的情况下维持所需的血清磷和1,25羟基维生素D的水平,并提高生活质量。虽然该方法能纠正低磷血症,但作为一种新疗法,它并不能纠正治疗前出现的一些继发性并发症。该患者的血清钙略有增加,因为FGF23对1,25维生素 D激活的抑制作用减弱。在该病例中,也可能与甲状旁腺功能亢进和停用cinacalcet有关。Burosumab是一种激动人心的新疗法,它针对X连锁低磷血症的机制进行早期干预,希望通过这种疗法能够减少疾病长期并发症,同时提高患者的生活质量。

 

本文作者 

 

Mara J. Horwitz, MD

玛拉·J.霍尔维兹  医学博士

匹兹堡大学内分泌与代谢科

医学副教授

 

Diana Pinkhasova, MD

戴安娜·平克哈索瓦  医学博士

匹兹堡大学内分泌与代谢科

临床研究员

 

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