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一文详解代谢性肝病的跨学科疗法

匹兹堡大学医学中心 2019-07-11
非酒精性脂肪肝防治领域的进展与挑战

 

非酒精性脂肪肝——历史回顾

 

此前,医学诊断中不存在非酒精性炎症脂肪肝或脂肪性肝炎这种说法。直到1980年,非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)才首次出现,该病的多数患者都有中度肥胖,并同时患有肥胖相关疾病,如Ⅱ型糖尿病(T2DM)。

 

同样,非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL),或无炎症性肝脏脂肪含量高于5%这样的表征,一直被认为是良性的。然而,在过去20年,非酒精性脂肪肝被临床公认为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞性肝癌等更严重肝病的病理学征兆。

 

非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎现在被认为是非乙醇性脂肪肝型肝炎疾病谱(NAFLD)的早期及晚期病理特征,该疾病谱包括纤维化和硬化。美国糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)于2002年建立了非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络病理委员会(the Pathology Committee of the NASH Clinical Research Network),2005年出版了非乙醇性脂肪肝型肝炎验证组织学评分系统。该系统被简称为NAFLD活动评分或NAS, 由4项半定量指标组成,包括脂肪变性(0-3分)、小叶炎症(0-2分)、肝细胞气球样变性(0-2)、纤维化(0-4),其组成部分另外还包括9个指标,由“存在”或“不存在”来标记。NAS不仅确定了关系到非乙醇性脂肪肝型肝炎恶化进程的决定性组织特征,还为当下进行的200例非乙醇性脂肪肝型肝炎疗法临床研究奠定了基础。

 

 

非酒精性脂肪肝患病率增加

 

过去10年,非乙醇性脂肪肝型肝炎已经成为美国慢性肝病的头号诱因,非酒精性脂肪性肝炎现在是慢性丙型肝炎肝移植后的第二大后遗症。

 

据估计,非乙醇性脂肪肝型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎目前在美国的患病率分别为将近30%和5%,而非酒精性脂肪性肝炎很快将会成为肝移植的第一大后遗症。同时,在美国,肥胖和2型糖尿病的患病率也在同步上升,波及人数分别高达9.33亿和3.03亿。

 

肥胖、Ⅱ型糖尿病、非乙醇性脂肪肝型肝炎三者之间存在强烈的正相关,7成以上的Ⅱ型糖尿病患者同时患有非乙醇性脂肪肝型肝炎。事实上,尽管年龄、种族、性别、细微基因差异都与非乙醇性脂肪肝型肝炎有关,但肥胖、糖尿病是诱发该疾病的主要因素。且非乙醇性脂肪肝型肝炎与肥胖、糖尿病的关联不仅存在于成人也存在于儿童及青少年中,而美国该病的儿童及青少年患病率约为11%,比前10年翻了一倍。

 

非乙醇性脂肪肝型肝炎的具体病因尚不明确,部分是因为非乙醇性脂肪肝型肝炎的自然发展史具有多变性。约30%的非酒精性脂肪肝会发展为非酒精性脂肪性肝炎,约20%的非酒精性脂肪性肝炎会纤维化。弄清楚哪些肝硬化患者会发展成更严重的非乙醇性脂肪肝型肝炎,是前所未有的巨大挑战。

 

目前,治疗非酒精性脂肪性肝炎的首要方法是改变生活方式,包括改变饮食和进行体育锻炼。

 

有研究表明,减掉5%到10%的体重对非乙醇性脂肪肝型肝炎的组织特征有改善作用,成对活检研究显示,这样的减重还能逆转纤维化。目前市场上还没有美国食品及药物管理局批准的专门针对非乙醇性脂肪肝型肝炎的药物疗法,但医药行业关于非乙醇性脂肪肝型肝炎的活动开始涌现,还有大量临床实验正在进行,这些都表明,第一批药物疗法的出现指日可待。

 

 

 

 

非酒精性脂肪肝发病机理——一种线粒体成分

 

肥胖症与非乙醇性脂肪肝型肝炎有密切联系、减重能够遏止或逆转非乙醇性脂肪肝型肝炎,这两大发现为研究该病发病机理提供了一些线索,肝脏能量过剩,特别是脂肪酸,是关键因素。饮食过量、脂肪组织脂解作用率升高、肝新生脂肪等多种因素都可能导致肝部脂肪酸过多。肝脏有多种机制来处理脂肪酸过剩,如酯化成甘油三酸酯用作肝细胞存储或作为富含甘油三酸酯的脂蛋白输出体外,或增加线粒体氧化率。

 

尽管短期内肝脏能够平衡好过度的代谢压力,但观察多年肥胖症患者、Ⅱ型糖尿病患者或非乙醇性脂肪肝型肝炎患者发现,这种平衡能力会随着时间推移而下降。平衡能力日渐衰落会最终导致多种机制功能紊乱,特别是线粒体呼吸,从而导致非酒精性脂肪性肝炎。例如,最近人类史上首个此类研究展示了线粒体功能的明显变化:患肥胖病后线粒体功能出现,随后患了非酒精性脂肪性肝炎后随即消失。该研究的活体研究样本采集自健康人、患有或未患非酒精性脂肪肝肥胖病患者、患有非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎肥胖症患者。

 

更具体来讲,与对照组相比,尽管患或未患非酒精性脂肪性肝炎的肥胖病患者的线粒体质量没有变化,线粒体呼吸增加,而对比肥胖组和清瘦组发现,尽管患有非酒精性脂肪性肝炎的患者体内线粒体质量增加,线粒体呼吸却减弱。

 

另一个有趣的观察结果为患或未患脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎的肥胖症患者中,线粒体呼吸控制下降,即一种线粒体电子运输链效率。这些观察表明,肥胖症患者中普遍存在的能量过剩现象会增加肝脏新陈代谢负担,从而引发改变来减轻负担,最终会导致功能彻底消失。线粒体功能和质量一定程度上由平衡新线粒体的产生和受损线粒体的排出来维持,新线粒体由线粒体生源论产生,线粒体的排出经由线粒体自噬这个过程完成。线粒体自噬是一个必要的细胞线粒体质量控制过程,调节着细胞中受损线粒体的选择性排出,防止线粒体功能异常。

 

最近有研究称,临床前肥胖症相关非酒精性脂肪肝动物样本中,肝脏线粒体自噬比率下降,这增加了瑕疵性肝脏线粒体自噬导致肥胖相关非酒精性脂肪肝及随后非乙醇性脂肪型脂肪肝发病的可能性。 

 

Michael J. Jurczak, PhD

迈克尔·J.祖尔扎科 博士

匹兹堡大学医学院内分泌及新陈代谢科

助理教授

 

 

非酒精性脂肪肝及线粒体自噬

 

匹兹堡大学内分泌科Michael Jurczak实验室的研究员正在研究非乙醇性脂肪型脂肪肝的发病机理,更具体地讲,是在研究线粒体自噬在该病及其他病症中扮演的角色。目前,Jurczak医生与内分泌科同事Ramya Undamatla博士合作验证以下假说:下降的肝脏线粒体自噬是非乙醇性脂肪肝型肝炎的典型特征,标志着从良性硬化向非酒精性脂肪性肝炎的过度。而该领域先前的研究表明降低的线粒体自噬与非酒精性脂肪肝相关,这些都将成为首批决定脂肪含量和线粒体自噬变化曲线因果关系的研究。这些研究得以进行,部分原因是因为近来基因工具的研发,该工具用于测量临床前动物样本线粒体自噬监测率并直接调节肝脏线粒体自噬率。

 

如果该假说得以证实,则通过放大肝脏线粒体自噬功能来改善线粒体质量控制就是非乙醇性脂肪肝型肝炎治疗的一个新目标。这种新型疗法能够对处在临床测试阶段现有疗法起到极大补充作用,处在临床测试阶段的现有疗法包括:目标新陈代谢压力、炎症、细胞死亡、纤维化,每一个都涉及线粒体功能和信号的不同方面。这一研究只是匹兹堡大学内分泌和新陈代谢科多个正在进行的解决新陈代谢、脂肪肝疾病的研究项目之一。

 

Ramya Undamatla, MD

拉姆亚·乌达马特拉 医学博士

匹兹堡大学内分泌科

临床研究员

 

 

UPMC非酒精性脂肪肝疾病疗法的进展

 

随着非乙醇性脂肪肝型肝炎和其他肥胖并发症的蔓延,推行跨学科合作方法来理解、治疗新陈代谢肝脏疾病显得尤为必要。为了实现这一目标,匹兹堡大学内分泌科在这方面做出了临床和基本研究方面的努力。内分泌科、肠胃病科、肝脏病科、营养学科分别由Maja Stefanovic-Racic医生、Jaideep Behari医生带领。该临床研究组负责提供肝脏病、内分泌、糖尿病、新陈代谢、营养学、脂类学、肥胖等多领域综合性专业技术。

 

除了上述临床合作,匹兹堡肝脏研究中心(the Pittsburgh Liver Research Center, PLRC)(http://www.livercenter. pitt.edu/)推行临床医生和研究人员合作,以通过对这些紊乱深层次的根本机制进行创新性研究来改善肝病患者的临床治疗。匹兹堡肝脏研究中心由病理学科的Paul Monga医生和肠胃病及肝脏学及营养学科的Ramon Bataller医生领导,负责提供试点基金来支持肝病方面的创新型项目,包括上文描述的Jurczak实验室正在进行的研究。总而言之,这些活动为研究、教育、临床治疗提供了良好的环境,以解决非乙醇性脂肪肝型肝炎及其他新陈代谢疾病。

 

Maja Stefanovic-Racic, MD, PhD

马加·斯特法诺维奇-拉希克 医学博士&博士

医学助理教授

匹兹堡大学内分泌与代谢科主任

EDM奖学金培训计划参与者

 

 

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