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雄激素缺乏症的诊断和治疗的微妙性、争议及挑战

匹兹堡大学医学中心 2019-07-11
诊断治疗性腺机能减退症并非易事,看看UPMC专家怎么说

 

现代社会十分推崇用简单疗法来治疗疑难杂症或老年病,因此“速效” “即刻满意”这样的承诺标签得以在广告领域大行其道。此类营销的典型例子就是“Low T”或性腺机能减退症(也被成为雄激素缺乏症)的推广。消费者受到引导,相信自己受到这种具体症状的困扰,而睾酮补充疗法(Testosterone Replacement Therapy, TRT)就是那个能够让他们焕发青春和活力的魔钥。Low T这种直接针对消费者的无品牌广告方式成功开启了一种“疾病意识”营销,现在这种模式被称为“如何销售疾病”。

 

2014年,美国食品及药物监督管理局(the United States Food and Drug Administration, FDA)改变了睾酮标签,强调病理性诱因的限制,特别是排除年龄会导致睾酮水平下降从而需要使用睾酮补充疗法这种说法。但目前在美国,睾酮补充疗法依然作为处方疗法存在,这很大程度就是缺乏管理的广告方式带来的遗害。患者会带着先入为主的错误诊断和治疗理念去就诊,因而有些患者会拒绝接受与其固有观念相左的合理建议。问题在于:潜在雄性激素缺乏症(androgen deficiency, AD)或性腺机能减退症的诊断本身就会十分微妙,且存争议,睾酮补充疗法的性价比问题更是引发激烈争论。

 

性腺机能减退症的微妙性

 

诊断雄性激素缺乏既要看症状,又要看实验室数据。性腺机能减退症症状具有非特异性,包括力比多水平低、勃起障碍、精力下降、情绪低落、注意力不集中、睡眠障碍、肌肉力量下降、体内脂肪增加、身体质量指数增加。这些症状会让人联想起其他疾病,如鼾症、肥胖或自然衰老。尽管最新的《内分泌学会临床实践指南》(Endocrine Society Clinical Practice Guidelines)进一步规范了通过提高睾酮水平来辅助治疗性腺机能减退的方法,但仍然并未实现标准化。

 

上文提到的《实践指南》建议,在早晨空腹测量总睾酮浓度,并使用准确、可靠的方法。液相色谱-串联质谱测定法与睾酮免疫测定法相反,特异性强,灵敏度高,准确度高,所以这一测定方法是第一选择。

 

性腺机能减退诊断的另一处微妙性体现在,要确定睾酮浓度是否准确反映身体现存睾酮浓度。睾酮浓度包括性激素结合球蛋白基础睾酮(SHBG)、白蛋白结合基础睾酮和自由睾酮。某种激素的生物活动依赖于血清中自由激素的浓度而非蛋白质基础激素的浓度。

 

睾酮与SHBG关系密切,无法被身体所用,而与白蛋白关系较为松散,所以它能够游离,在组织中较为活跃。自由睾酮与白蛋白基础睾酮结合被称为生物有效性睾酮,可供身体使用。

 

降低性激素结合球蛋白基础睾酮(量很大)能够使睾酮浓度低于正常范围,尽管生物有效性睾酮和自由睾酮浓度有可能继续保持在正常范围内。这一点特别重要,因为肥胖症和2型糖尿病都能够降低性激素结合球蛋白睾酮浓度,且症状与性腺机能减退症状相似,这两种疾病患病率不断增加。更糟糕的是,现在没有一个通用的睾酮浓度下限,低于此标准就一定被确认患有性腺机能减退。

 

 

未经检验的睾酮补充疗法处方

 

2015年美国FDA发布了一个安全声明,反对仅以年龄因素为由习惯性推荐和开处方使用睾酮补充疗法,即使症状与低睾酮症状相关。尽管如此,睾酮产品还是越来越多地作为处方疗法来治疗迟发性性腺功能减退症(late-onset hypogonadism, LOH)、男性更年期及年迈男性雄性激素缺乏。这一症状多发于老年男性、肥胖症男性或身体素质差的男性,他们的血清睾酮浓度低于年轻男性的正常范围,且伴随有以下症状:肌无力或肌肉萎缩,情绪、行为及认知相关症状,性功能障碍和力比多缺陷。

 

当代社会环境要求个人必须在生活及工作等所有领域都愈加有竞争力才能比得过更为年轻的人,所以睾酮补充疗法延缓衰老或逆生长这个宣传标签就特别有吸引力,尽管其真实疗效很一般。

 

睾酮补充疗法相关争议及心血管疾病预后

 

有两份研究称睾酮补充疗法会增加患者心脏病和中风风险,因此美国FDA于2015年发布声明规定,所有产品商标都必须标明睾酮补充疗法会增加心血管疾病风险。

 

睾酮补充疗法在心血管疾病方面的影响尚存争议,研究结果差异较大,从导致高死亡率到增加心血管疾病风险,再到改善生存及心血管保护功能,不尽相同。然而,多数研究都未将心血管疾病风险纳入考虑范围,它们主要在如何定义雄性激素缺乏方面存在很大差异。因此,当雄性激素缺乏症被按照相应诊断标准确诊后,考虑到先前就存在的血管风险,睾酮补充疗法究竟是有益还是有害还无法确定。本院在匹兹堡老兵医疗健康公司(VA Pittsburgh Healthcare System, VAPHS)(下称VAPHS)的研究旨在将这一点探索清楚。

 

 

 

睾酮补充疗法和血管预后

 

在VAPHS进行的一项回顾性队列研究以900多名男性为研究对象,关于睾酮补充疗法,血管疾病最明显的两大指标为:先前的血管疾病史和性腺机能减退症诊断方面缺乏严谨性。卡普兰-迈耶分析表明,对于有血管疾病史的患者(HR=3.7),血管疾病的发病可能性会翻4倍,当遵守严格的诊断标准(HR=2.4)后再使用睾酮补充疗法,血管疾病发病率会减少4倍。与无血管疾病史的患者(HR=8.2)接受严格诊断的情况相比,有血管疾病史且诊断不严格的患者,发病率将翻8倍。该结果表明,近期有血管病患病史的患者或未接受严格诊断的患者使用睾酮补充疗法,那么睾酮补充疗法是有害的。然而,经严格诊断后使用睾酮补充疗法的低风险患者则是安全的。该研究由VAPHS机构审查委员会审批,目前正在提请出版。

 

睾酮补充疗法对预后影响的相关研究试着解决的是一个相对直接的问题:“睾酮补充疗法是有益的还是有害的?”或者这个问题可以有更详细具体的问法:“什么情况下睾酮补充疗法是有益的,又对哪些人是有害的?”答案可以在患者选择及诊断严格性中找到。即,经合理诊断患有雄性激素缺乏症的低风险患者使用睾酮补充疗法是安全的,也可能是有益的;而未确诊患有雄性激素缺乏症的低风险患者使用睾酮补充疗法则可能导致不育。

 

然而,高风险患者使用睾酮补充疗法等可能引发血管疾病的治疗方法则无论如何都是有害的。这三种情况为调和相互矛盾的预后(从绝对有益到无影响再到绝对有害)研究提供了框架。患者选择和诊断严谨性影响睾酮补充疗法期间的预后,这一事实对临床实践有重大意义。它为将睾酮补充疗法限制到低心血管疾病风险、接受严格诊断后确诊为雄性激素缺乏症的患者人群而排除高心血管疾病风险和有血管疾病病史的患者人群提供了蓝图。

 

 

启示

 

诊断并治疗性腺机能减退症并非易事。大部分睾酮补充疗法都由美国主要医疗供应商(PCPs)处方销售,与内分泌科专家相比,缺乏谨慎精神和挑选性。95%的用药与推荐不符。内分泌专家有责任引领标准化诊断,最终让性腺机能减退症相关研究更加容易。

 

关于本话题的无数研究结果各异,因而内分泌专家也有义务尽力优化数据资料,原原本本告知患者存在的争议和不确定性。很多机构出于商业目的打着“青春源泉”的噱头对患者进行狂轰滥炸,我们必须把患者对睾酮补充疗法的期望控制在合理范围,这一点十分关键;患者和医疗服务供应商需要理解确诊性腺机能减退症并不意味着故事结束;这很有可能是垂体腺瘤、或基因问题等其他深层严重疾病的征兆。在内分泌学领域深耕的专家需要帮助其他人意识到睾酮补充疗法并非良性疗法。且不说睾酮补充疗法存在争议和血管预后问题,具有DEA资格证才能处方售卖睾酮补充疗法,且有可能需要终身用药。考虑到这一点,作为医疗服务供应商,我们需要规范处方合理性,因为这是目前应对睾酮补充疗法所处复杂情况最简单有效的方法。

 

在UPMC,所有医疗服务提供者不惧应对性腺机能减退症这样有争议且风云变幻的医药领域。我们坚持遵守相关临床实践纲领,是患者的领路人,为医疗团体树立了好榜样,也誓为当下性腺机能减退症治疗方法相关研究出一份力。

 

 本文作者 

 

Alexandra Clark, MD

亚历山德拉·克拉克  医学博士

匹兹堡大学内分泌与新陈代谢科 VA Pittsburgh Healthcare System内分泌科临床副教授

 

R.Harsha Rao, MD

哈沙·劳  医学博士

匹兹堡大学内分泌和新陈代谢科 VA Pittsburgh Healthcare System内分泌科主任、医药学教授

 

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