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Glia研究实验室黄斑变性创新疗法

匹兹堡大学医学中心 2019-06-11
影响着全球千百万人

黄斑变性是美国60岁以上老年人视觉受损最常见的病因,影响着全球千百万人。目前医界尚未找到该病恶化的有效疗法,一旦发病就无法治愈(尽管针对视网膜新生血管的疗法可减缓湿性黄斑变性的恶化,但美国超九成的此类疾病患者均患干性黄斑变性)。病理学方面对该疾病的诱发及恶化机制还不甚清楚。 

 

Debasish Sinha博士

 

美国匹兹堡大学医学中心(UPMC)眼科的Glia研究实验室由Debasish Sinha博士领衔,目前正在探索视网膜色素上皮的机械特征、角色及其相应细胞溶酶体的运作方式,特别是其自噬、吞噬及调节异常等过程。

 

这些过程都由mTORC1蛋白质复合物(雷帕霉素复合物的机械性或哺乳类动物靶向)所引发的信号通路控制。Sinha博士是UPMC的眼科研究主任兼细胞生物学、眼科及发展性生物学教授。作为Glia研究实验室的核心科研人员,Sinha博士的主要研究目标是更好地理解视网膜色素上皮细胞溶酶体中的自噬和吞噬调控机制(视网膜色素上皮细胞溶酶体的调节异常现象是干性黄斑变性疾病的一大早期症状)。

 

视网膜色素上皮细胞

年龄相关黄斑变性

 

视网膜色素上皮细胞是视网膜与脉络膜之间的单层细胞,对于视网膜中感光器的健康至关重要。

 

感光器持续长出新的外段。新的外段更新,导致末端受损,被释放到感光器和视网膜色素上皮细胞之间的空隙。视网膜色素上皮细胞必须通过吞噬作用吞噬消化这种材料。吞噬作用将来自受损感光器部分的组成分子运送到视网膜进行循环使用,因此感光器能够长出新的外段。

 

自噬是收集、降解、移除细胞中受损蛋白质或细胞器的过程,对于视网膜色素上皮细胞至关重要。

 

Sinha博士表示,“我们知道当视网膜色素上皮细胞失去这些功能的时候就会死,且会损坏感光器,如果这一过程未被发觉,就会进而导致失明”。

 

视网膜色素上皮细胞和视网膜之间的玻璃膜疣积聚是年龄相关黄斑变性初级阶段的重要特征,由于负责移除受损细胞物质的视网膜色素上皮细胞溶酶体自噬和吞噬过程中发生变化,视网膜色素上皮细胞调节异常和变性会加速这一积聚过程。

 

Sinha博士称,“视网膜色素上皮细胞负责保护感光器免受损伤。当这些进程扭曲的时候,早期年龄相关黄斑变性便开始恶化。”

 

mTORC1与年龄相关黄斑变性

 

雷帕霉素复合物1的靶向mTORC1负责人体多种蛋白质转化过程,主要与生长和代谢相关。因为mTORC1调节多个过程,直接通过修改或禁止过程的方式来攻击它会导致严重的毒副作用和意外后果。由于mTORC1的系统性本质,避免这些毒副作用的潜在方式是不使用外源性分子来刺激或稳定信号通道本身。

 

Sinha博士着眼于研究视网膜色素上皮细胞中负责调控mTORC1信号通道组建的特殊蛋白质。这些蛋白质在将mTORC1(负调节因子)吸引至视网膜色素上皮细胞溶酶体表面(mTORC1在此处会影响溶酶体的功能)的复杂过程中扮演重要角色。

 

Sinha博士表示,“这是种全新的方法,能够使视网膜色素上皮细胞的溶解酶功能焕发新生,并能够规避副作用以及由直接攻击mTORC1生成治疗性靶向而引发的毒副作用。我们的主要研究目标之一就是鉴别上游和下游靶向以调控mTORC1活动。理论上,这可使我们重新控制或调控视网膜色素上皮细胞溶酶体中的自噬进程。”